基因检测结果显示小明携带FGFR3基因c.CA的错义变异，对其父母进行家系验证发现父母并未携带此变异，小明为FGFR3基因的新生变异，ACMG证据为PS2,PM1,PM2,PP3,PP5，ACMG评级为致病。FGFR3基因是软骨发育不全的致病基因，遗传方式为常染色体显性遗传（AD），小明携带这个致病性变异就会有身材狭小的临床表现。小明的父母也找到了小明身材矮小的原因。
图1.小明的FGFR3基因Sanger测序峰图
图2.小明父亲的FGFR3基因Sanger测序峰图
图3.小明母亲的FGFR3基因Sanger测序峰图
疾病介绍软骨发育不全(achondroplasia,ACH)，也称软骨营养障碍性侏儒(chondrodystrophicdwarf)，是人类的一种常染色体显性遗传病，软骨发育不良是身材矮小的最常见原因，外显率%，属于骨骼发育不良疾病，是侏儒畸形中最常见的一种。ACH患病率为：1/30,~1/20,活产婴儿，大约85%的ACH为散发性新发显性突变导致。
临床症状出生时即可发现患儿的躯干与四肢不成比例，头颅大而四肢短小，躯干长度正常。肢体近端受累甚于远端，如股骨较胫、腓骨，肱骨较尺、桡骨更为短缩，这一特征随年龄增长更加明显，逐渐形成侏儒畸形。面部特征为鼻梁塌陷、下颌突出及前额宽大。中指与环指不能并拢，称三叉戟手。可有肘关节屈曲挛缩及桡骨头脱位，下肢短而弯曲呈弓形，肌肉尤显臃肿。脊柱长度正常，但在婴儿期即可有胸椎后凸畸形。婴儿期枕骨大孔狭窄在患儿中也比较常见，主要症状为腰腿痛及间歇性跛行。智力一般不受影响。
分子遗传学机制ACH大多数病例是散发的。年通过遗传连锁分析，ACH致病基因被定位于4p16，一共有19个外显子，其氨基酸序列高度保守。FGFR3属于成纤维细胞生长因子受体家族成员之一，是一种具有调节生长发育等功能的跨膜蛋白，含有个氨基酸残基，由胞外区，疏水跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区3部分组成，其中胞外区由3个免疫球蛋白样结构域IgI~III构成。据报道，ACH的主要致病原因为FGFR3基因第10外显子的位核苷酸发生点突变。其中99%的突变为FGFR3基因第个密码子发生c.GA突变，即98%发生G→A的碱基转换，其余1%为G→C的颠换。这两种突变都导致FGFR3第位甘氨酸被精氨酸取代(GR)，使跨膜区结构改变，引起FGFR3持续激活、软骨细胞增生分化受到抑制从而导致骨骼发育产生异常。
遗传咨询软骨发育不全以常染色体显性方式遗传。大约80％的软骨发育不良个体的父母身材平均，并且由于新生变异而患有软骨发育不良。这样的父母生育另一个患有软骨发育不良的孩子的风险非常低。患有软骨发育不良的人，在生育下一代时每次怀孕中有生出一个患有软骨发育不良的孩子的风险为50％。当父母双方患有软骨发育不全时，其子代为正常平均身高的概率为25％；患有软骨发育不全的比例为50％；患有纯合子的软骨发育不良（致死性疾病）的比例为25％。如果已在受影响的一个或多个父母中鉴定出FGFR3致病变体，则可能进行产前检查以增加软骨发育不良风险的妊娠。
参考文献
[1]邬玲仟,张学等.医学遗传学.,05:-.
[2]李海丰,俞光荣.软骨发育不全.《国际骨科学杂志》..
[3]朱斌,董秋明,*兴华等.一个软骨发育不全家系成纤维细胞生长因子受体3基因突变分析.《中华医学遗传学杂志》..
[4]孙中毓,王树梓,钱致中等.软骨发育不全.《临床放射学杂志》..
[5]ChellaiahAT,McEwenDG,WernerS,XuJ,OrnitzDM.Fibroblastgrowthfactorreceptor(FGFR)3.Alternativesplicinginimmunoglobulin-likedomainIIIcreatesareceptorhighlyspecificforacidicFGF/FGF-1.JBiolChem.;:–7.
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